O epitélio corneano constitui a camada mais externa da córnea, organizado em aproximadamente cinco a sete camadas celulares, com elevada capacidade regenerativa e renovação completa em torno de 5 a 7 dias.⁽¹⁾ Em condições de homeostase, a reposição celular é sustentada pela dinâmica proliferativa da camada basal e pela manutenção do nicho limbar; em situações de estresse ou lesão, a participação do limbo tende a tornar-se mais evidente, contribuindo para a restauração do revestimento epitelial.⁽²⁾ Em córneas saudáveis, a espessura epitelial central média é reportada em torno de 53,4 μm, com um padrão espacial assimétrico, mais espessa inferiormente em comparação à região superior e mais espessa nasalmente do que temporalmente.⁽³⁾ Essas variações têm sido atribuídas, ao menos em parte, à influência mecânica do complexo palpebral durante o piscar e ao microambiente da superfície ocular.⁽⁴⁾

O ceratocone (KC) é uma ectasia corneana progressiva, caracterizada por afinamento e protrusão, levando a astigmatismo irregular e redução da acuidade visual.^(5,6) A prevalência global é estimada em aproximadamente 138 casos por 100 mil indivíduos, sem diferenças consistentes entre os sexos. ⁽⁷⁾ Apesar dos avanços diagnósticos, a detecção nos estágios iniciais permanece desafiadora; nesse cenário, a identificação precoce é clinicamente relevante, uma vez que intervenções como o crosslinking corneano podem retardar a progressão e reduzir a necessidade de procedimentos mais invasivos, incluindo o transplante.⁽⁸⁾ Na ausência de diagnóstico e manejo oportunos, estima-se que 10–20% dos pacientes possam evoluir para ceratoplastia.⁽⁹⁾ No Brasil, o KC figura entre as principais indicações do procedimento, representando até 65% dos casos reportados em séries nacionais.⁽¹⁰⁾

A abordagem propedêutica do KC envolve anamnese, exame oftalmológico detalhado e o uso de tecnologias avançadas de imagem. A topografia e a tomografia corneana são consideradas padrões-ouro para a triagem e monitoramento da doença.⁽¹¹⁾ A tomografia de coerência óptica (OCT) e a tomografia de Scheimpflug são técnicas amplamente utilizadas para avaliação da córnea. A tomografia de Scheimpflug apresenta uma resolução axial na faixa de 10 a 20 μm, enquanto a OCT pode alcançar resoluções axiais entre 1 e 10 μm.

A tomografia de coerência óptica RTVue (Optovue) utiliza tecnologia de domínio Fourier, baseada no princípio da OCT de domínio espectral (SD-OCT). Nesse sistema, a interferência da luz retroespalhada pelas diferentes camadas dos tecidos oculares é analisada para a reconstrução de imagens com alta resolução axial, da ordem de 5 μm, e elevada velocidade de aquisição. Em contraste com a OCT de domínio temporal, na qual a reflexão da luz é amostrada ponto a ponto, a FD-OCT adquire simultaneamente todo o espectro de frequências e o processa por meio da Transformada de Fourier, o que resulta em maior eficiência na coleta dos dados e sensibilidade superior. ^(6,7)

Essas características permitem a delimitação precisa das estruturas corneanas, incluindo o epitélio, viabilizando uma avaliação detalhada do segmento anterior, e, quando aplicável, do segmento posterior, com ampla aplicação clínica na análise corneana, na avaliação do ângulo da câmara anterior e no planejamento de procedimentos refrativos.

O mapeamento epitelial em indivíduos com alterações subclínicas pode fornecer informações sensíveis para a identificação precoce de padrões associados ao ceratocone, possibilitando o diagnóstico antes do aparecimento de manifestações clínicas ou topográficas evidentes.⁽¹²⁾ Nesse contexto, torna-se essencial refinar os parâmetros diagnósticos tradicionais e incorporar abordagens analíticas complementares, capazes de aumentar a acurácia e a robustez da detecção precoce da doença.⁽¹³⁾

A Inteligência Artificial (IA) tem sido amplamente empregada na oftalmologia para aprimorar a precisão diagnóstica e reduzir a variabilidade entre analistas, tornando a avaliação mais objetiva e reprodutível.⁽¹⁴⁾ Modelos baseados em redes neurais convolucionais (CNNs) têm apresentado alta sensibilidade e especificidade na detecção de diversas condições oftalmológicas, contribuindo para diagnósticos mais precoces e eficazes.^(13,15,16) No entanto, apesar do grande potencial das CNNs na análise de mapas epiteliais, desafios como a necessidade de grandes volumes de dados rotulados e a interpretação dos modelos ainda representam obstáculos a serem superados.⁽¹⁷⁾

Dentre os métodos de aprendizado de máquina aplicados à segmentação de imagens biomédicas, o algoritmo K-means destaca-se por sua eficiência na classificação de padrões estruturais.⁽¹⁸⁾ Embora amplamente utilizado na análise de imagens retinianas,⁽¹⁹⁾ sua aplicação na segmentação epitelial em mapas de espessura corneana ainda não foi explorada. O K-means oferece vantagens como menor custo computacional, maior reprodutibilidade e independência de grandes volumes de dados rotulados, tornando-o uma alternativa promissora para análise de perfis epiteliais. Além disso, sua implementação pode complementar a abordagem das CNNs, contribuindo para a redução da subjetividade diagnóstica e favorecendo a tomada de decisões clínicas mais precoces e personalizadas.^(20,21)

Embora os avanços nas técnicas de imagem corneana tenham aprimorado a detecção do KC, a identificação de casos subclínicos ainda representa um desafio significativo. As abordagens convencionais, como a topografia e a tomografia corneana, nem sempre conseguem detectar variações epiteliais sutis que podem preceder alterações biomecânicas mais evidentes. Além disso, a maioria dos estudos sobre a espessura epitelial concentra-se na análise descritiva dos padrões observados, sem empregar ferramentas quantitativas avançadas para diferenciar olhos normais daqueles em estágios iniciais da doença.

Nesse contexto, persiste uma lacuna no entendimento de como métodos de aprendizado de máquina podem ser aplicados de forma sistemática à segmentação epitelial e à identificação precoce de padrões morfológicos compatíveis com a ectasia corneana. O presente estudo propõe-se a contribuir para o preenchimento dessa lacuna ao investigar a aplicabilidade do algoritmo K-means na análise da espessura epitelial corneana, explorando seu potencial como ferramenta auxiliar para a triagem e a estratificação do ceratocone. Especificamente, buscou-se identificar e caracterizar perfis de espessura epitelial em córneas normais e com ceratocone por meio de um algoritmo de aprendizado de máquina não supervisionado.

Trata-se de um estudo retrospectivo, observacional e transversal, baseado na análise de exames de imagem do segmento anterior do olho obtidos a partir de uma base de dados anonimizada previamente disponível. O estudo foi conduzido em conformidade com as diretrizes das resoluções 466/2012 e 510/2016 do Conselho Nacional de (CNS), que regulamentam pesquisas com seres humanos no Brasil. Devido à natureza da base de dados utilizada, que contém apenas informações anonimizadas sem possibilidade de identificação dos pacientes, o estudo foi dispensado da necessidade de aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP), conforme estabelecido pelas normativas vigentes.

Após a exclusão dos dados de pacientes que não preencheram os critérios de inclusão, a amostra final consistiu em 496 olhos, sendo 306 classificados como normais e 190 diagnosticados com KC. As medidas descritivas incluíram médias, medianas e intervalos interquartis para cada parâmetro epitelial avaliado.

Diante da importância do diagnóstico precoce do KC, particularmente em apresentações subclínicas, e da necessidade de refinar a interpretação dos mapas epiteliais para aumentar a sensibilidade diagnóstica, este estudo avaliou o potencial de métodos de inteligência artificial, com ênfase no algoritmo K-means, para a segmentação e análise de padrões de espessura epitelial. Nossos achados reforçam a relevância do epitélio como marcador morfológico complementar, uma vez que sua remodelação pode refletir, e em parte compensar, irregularidades estromais, contribuindo inclusive para mascarar sinais iniciais em avaliações topográficas convencionais.

A remodelação epitelial observada nos olhos com KC é coerente com o padrão descrito na literatura, caracterizado por afinamento localizado sobre o ápice ectásico e espessamento periférico compensatório.^(24,25) Entretanto, a aplicação do K-means evidenciou heterogeneidade intragrupo, com variações estruturais dentro do padrão clássico, sugerindo que diferentes conjuntos de mapas podem representar fenótipos morfológicos distintos. Embora a clusterização não estabeleça, por si só, subtipos clínicos, ela fornece uma estrutura objetiva para explorar a hipótese de que esses perfis se associem a estágios diferentes de progressão ou a respostas adaptativas variáveis do epitélio frente ao remodelamento corneano.

A relevância da espessura epitelial como marcador diagnóstico já foi destacada por Temstet et al. ⁽²⁶⁾, que identificaram a espessura epitelial na região mais fina da córnea como um fator preditivo para a detecção precoce do ceratocone frusto. Esse achado assume particular importância clínica ao sugerir que alterações epiteliais podem preceder sinais topográficos clássicos, oferecendo uma janela adicional para identificação de casos incipientes.

Nesse contexto, o crosslinking corneano, atualmente a principal estratégia terapêutica para estabilizar a progressão do ceratocone, apresenta maior eficácia quando realizado nos estágios iniciais da doença. Evidências acumuladas indicam que o procedimento é capaz de retardar significativamente a progressão da ectasia, reduzindo a probabilidade de intervenções mais invasivas, como a ceratoplastia.^(27,28)

Entretanto, a definição do momento ideal para a intervenção permanece um desafio clínico relevante, uma vez que uma parcela dos pacientes pode evoluir estruturalmente antes do aparecimento de alterações topográficas evidentes, reforçando a necessidade de marcadores mais sensíveis e complementares para orientar a tomada de decisão terapêutica.

Estudos prévios revelam que a remodelação epitelial ocorre como um mecanismo compensatório diante das alterações estruturais da córnea, muitas vezes resultando em afinamento localizado sobre o ápice do cone e espessamento periférico correspondente.^(24,25) Tais conclusões reforçam a relevância dessa remodelação, destacando que o epitélio corneano frequentemente exibe um padrão característico, com afinamento central sobre o ápice ectásico, rodeado por um anel periférico mais espesso. Essa configuração pode mascarar sinais precoces de KC na avaliação topográfica convencional.

No presente estudo, a aplicação de métodos baseados em inteligência artificial permitiu identificar agrupamentos epiteliais que corroboram o padrão morfológico clássico descrito na literatura, reforçando o valor agregado da análise epitelial automatizada. No entanto, os resultados também demonstraram que esse padrão não é universalmente observado em todos os casos. Foram identificados padrões alternativos de remodelação epitelial, evidenciando uma heterogeneidade fenotípica que pode não ser plenamente capturada por abordagens diagnósticas baseadas exclusivamente no modelo clássico ⁽²⁹⁾. Nesse contexto, destaca-se a importância de análises epiteliais mais abrangentes, especialmente quando apoiadas por técnicas de inteligência artificial, capazes de reconhecer múltiplos padrões morfológicos, integrar informações espaciais complexas e, consequentemente, ampliar a sensibilidade para a detecção precoce da ectasia corneana.

Li et al. ⁽²⁵⁾ identificaram um índice superior–inferior (S–I) significativamente elevado em olhos com ceratocone unilateral, refletindo assimetria estrutural inferior compatível com o padrão ectásico clássico. Embora o estudo não tenha incluído mapeamento epitelial direto, esses achados antecipam alterações inferiors que viriam a ser posteriormente confirmadas por técnicas epiteliais de alta resolução.

De forma complementar, utilizando tomografia de coerência óptica de domínio espectral (SD-OCT) com o equipamento Revo Nx, Dhiman et al.⁽³⁰⁾ observaram diferenças significativas no índice S–I entre olhos ceratocônicos e olhos contralaterais clinicamente não afetados em pacientes com ceratocone assimétrico, com aumento das assimetrias paquimétricas nos eixos superior–inferior (p = 0,04) e superonasal–inferotemporal (p = 0,017). Os autores identificaram afinamento paquimétrico predominante no quadrante inferotemporal; contudo, as alterações epiteliais foram menos pronunciadas e não atingiram significância estatística quando comparadas aos controles (p > 0,05), sendo mais discretas do que aquelas observadas para a espessura corneana total.

Estudos prévios revelam que a remodelação epitelial ocorre como um mecanismo compensatório diante das alterações estruturais da córnea, muitas vezes resultando em afinamento localizado sobre o ápice do cone e espessamento periférico correspondente.^(25,26,30) Tais conclusões reforçam a relevância dessa remodelação, destacando que o epitélio corneano frequentemente exibe um padrão característico, com afinamento central sobre o ápice ectásico, rodeado por um anel periférico mais espesso.

Estudos descrito na literatura sugerem que a análise de mapas epiteliais obtidos por OCT pode fornecer informações adicionais relevantes para o rastreamento da doença. O uso da IA tem sido amplamente explorado na oftalmologia, especialmente no diagnóstico precoce do KC. Avanços recentes demonstram que algoritmos de aprendizado profundo podem melhorar a identificação da doença, superando limitações dos métodos tradicionais baseados em topografia e tomografia corneana. ^(31–34)

Pagano et al.⁽¹⁵⁾ destacam que abordagens baseadas em redes neurais convolucionais (CNNs) e aprendizado de máquina alcançam acurácia superior a 99% na diferenciação entre olhos normais e ceratocônicos, demonstrando o potencial da IA na detecção precoce e no estadiamento da doença. Nesse contexto, o presente estudo propõe a aplicação do algoritmo k-means clustering para análise automatizada de mapas epiteliais obtidos por OCT, com o objetivo de identificar variações sutis na espessura epitelial, permitindo um rastreamento mais objetivo e reprodutível do KC.

Yang et al.⁽³⁵⁾ desenvolveram uma abordagem baseada em árvore de decisão, combinando parâmetros quantitativos de espessura corneana e epitelial com inspeção visual de padrões de afinamento, alcançando alta sensibilidade para a detecção de KC manifesto (97,8%) e subclínico (100,0%), mas com desempenho inferior na identificação de formas frustras do KC (73,7%).

Adicionalmente, Serrão et al.⁽³⁶⁾ relataram que a espessura epitelial inferior, especialmente em olhos com KC progressivo, é significativamente menor em comparação com casos estáveis (p < 0,001). Esse achado fortalece o papel da análise epitelial como potencial biomarcador da progressão clínica do KC.

A análise de clusters evidenciou uma transição gradual entre olhos normais e ceratocônicos, destacando que os mapas epiteliais podem fornecer informações adicionais sobre estágios iniciais da doença. No entanto, para que essa abordagem seja validada clinicamente, seria necessário estabelecer limiares quantitativos para cada cluster, além de avaliar sua reprodutibilidade em diferentes populações.

A IA tem sido amplamente aplicada na oftalmologia com o objetivo de aumentar a precisão diagnóstica e reduzir a variabilidade interobservador, particularmente em cenários de elevada complexidade morfofuncional. ^(14,15) Nesse contexto, Ambrósio et al.⁽¹³⁾ demonstraram que a otimização de modelos baseados em IA pode elevar substancialmente a sensibilidade e a especificidade na detecção da ectasia corneana. Utilizando um modelo de Random Forest (TBIv2) fundamentado na integração da tomografia de Scheimpflug (Pentacam) e de parâmetros biomecânicos corneanos (Corvis ST), os autores alcançaram área sob a curva de 0,999 para ceratocone clínico e de 0,945 para ectasia muito assimétrica sem sinais topográficos (VAE-NT), representando um avanço significativo na acurácia diagnóstica, especialmente em apresentações subclínicas da doença.

Enquanto modelos baseados em CNNs demonstraram alta acurácia na detecção do KC, o K-means oferece uma alternativa de baixo custo computacional, com maior interpretabilidade dos padrões segmentados. No entanto, essa abordagem não supervisionada pode ser limitada pela necessidade de escolha do número ótimo de clusters e pela ausência de um mecanismo interno de validação da segmentação.

Entre as limitações deste estudo, destaca-se a restrição da área de análise dos mapas epiteliais obtidos pelo OCT RTVue, que abrange apenas 6 mm da córnea central. Embora esse tamanho de mapeamento seja adequado para triagem de KC, pode ser insuficiente para avaliar padrões epiteliais periféricos, relevantes em outras ectasias corneanas. Embora esse tamanho de mapeamento seja adequado para o planejamento de cirurgias refrativas, bem como para a triagem de KC, dado que a maioria dos ápices conicais está localizada dentro do diâmetro central de 5 mm, essa limitação pode comprometer a avaliação de doenças que envolvem a córnea periférica, como a degeneração marginal pelúcida⁽²⁵⁾.

A segmentação baseada no K-means depende da qualidade dos dados adquiridos, o que pode introduzir variações caso haja inconsistências na aquisição dos exames. Futuras investigações podem se beneficiar da combinação de métodos não supervisionados, como o K-means, com abordagens supervisionadas, incluindo técnicas de aprendizado profundo, com o objetivo de refinar a acurácia diagnóstica e aprimorar a estratificação do ceratocone. Adicionalmente, estudos multicêntricos envolvendo diferentes plataformas de OCT são necessários para avaliar a robustez e a generalização dos padrões identificados, favorecendo sua eventual aplicabilidade clínica em larga escala.^(37,38)

Além disso, a segmentação baseada no K-means depende da qualidade dos dados adquiridos, o que pode introduzir variações caso haja inconsistências na aquisição dos exames. Futuras investigações podem se beneficiar da combinação de métodos não supervisionados, como o K-means, com abordagens supervisionadas, incluindo técnicas de aprendizado profundo, com o objetivo de refinar a acurácia diagnóstica e aprimorar a estratificação do ceratocone. Adicionalmente, estudos multicêntricos envolvendo diferentes plataformas de OCT são necessários para avaliar a robustez e a generalização dos padrões identificados, favorecendo sua eventual aplicabilidade clínica em larga escala.^(37,38)

Os achados do presente estudo reforçam a utilidade do mapeamento epitelial por tomografia de coerência óptica como fonte de informação diagnóstica relevante no ceratocone e demonstram que a clusterização por K-means é capaz de segmentar e organizar padrões de remodelação epitelial de forma objetiva, evidenciando heterogeneidade que vai além do modelo "clássico" descrito na literatura. Ao revelar uma transição gradual entre olhos normais e com KC e identificar padrões alternativos de afinamento e espessamento epitelial, a abordagem proposta apresenta potencial para aprimorar a triagem e a estratificação de apresentações iniciais, especialmente em cenários nos quais sinais topográficos isolados são discretos ou ausentes.

Embora a tradução clínica dessa estratégia exija a definição de limiares quantitativos por cluster, bem como a validação de sua reprodutibilidade em diferentes populações e plataformas de OCT, os resultados apresentados sustentam a análise epitelial baseada em métodos de inteligência artificial não supervisionados como um componente promissor de um arcabouço multimodal para a detecção precoce e o monitoramento da ectasia corneana.